我们几乎都经历过这样的状况：在生病后，身体常常感到疲惫、食欲下降、从事任何活动都缺乏动力。而在癌症患者中，这种情况尤为明显，被称为恶病质（cachexia）。与疾病相关的急性炎症会导致这些症状的出现，这在某种程度上可以帮助个体节省能量以抵抗病原体。然而，慢性炎症却会对患者的身体健康造成损害，影响生活质量和社会交往能力，并且可能与抑郁症状的产生密切相关。慢性炎症是否与这些神经精神症状直接相关，以及这种炎症是如何引起行为变化的，其神经生物学机制仍然不够明确，严重阻碍了相关治疗方法的研究与开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，是一对特殊的室周器官，具有通透性毛细血管，且不受血脑屏障的影响，这使得其能够直接与血液中的化学信使接触。白细胞介素-6（IL-6）是炎症性疾病的经典标志物之一，其在急性和慢性炎症以及癌症状态下的血浆浓度会显著升高。由于ArP表达IL-6受体，能够检测外周炎症分子，因此在炎症和癌症状态下，ArP的神经活动可能发挥着重要作用。

2025年4月11日，美国密苏里州圣路易斯市的华盛顿大学医学院及纽约州冷泉港实验室的研究团队在《Science》杂志上发表了一项名为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究，报道了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在感知癌症恶病质引发的动机行为变化中的作用，并为慢性炎症与抑郁症状之间的关联提供了新的机制洞察。

为了研究癌症是否会导致动物的动机降低，研究团队将C26腺癌细胞皮下注射到实验动物胁腹部，以构建结肠癌的前临床模型。在累进比率范式和去留觅食决策任务中评估动物的动机水平变化。实验结果显示，结肠癌模型小鼠的食物和饮水获取动机显著下降，而在糖水偏好、悬尾、强制游泳和旷场等测试中，模型与对照组动物并未表现出明显差异。这表明，结肠癌模型确实导致了动物动机水平的降低，但未影响其快感、绝望情绪或运动能力。

为确认结肠癌引起神经系统炎症，研究团队对不同症状的小鼠（恶病质与恶病质前期）进行血浆与脑组织中44种细胞因子水平的检测。主成分分析显示，脑组织中细胞因子的旋转成分能够将对照组、恶病质动物与恶病质前期动物区分开，表明这些细胞因子的水平与动物的恶病质程度存在关联。值得注意的是，IL-6在血浆和脑组织中的变化贡献显著。同时，通过外周注射His-tagged IL-6，发现荷瘤小鼠脑内的IL-6浓度显著升高，与Evans蓝外泄现象一致，表明BBB（血脑屏障）通透性增加，这也提示IL-6是影响模型小鼠行为的必要条件。小胶质细胞在恶病质小鼠的多个脑区也表现出升高的表达量，显示出脑内慢性炎症的明显特征。

通过给予恶病质前期动物IL-6抗体，显著降低了动物BBB的通透性，延长了生存时间。综合来看，IL-6在癌症相关的神经系统炎症的发生与发展中起到了至关重要的作用。

研究团队进一步利用全脑免疫染色、组织透明化等成像技术，检测实验动物脑内的c-Fos信号，以研究哪些脑区域介导了恶病质与恶病质前期的差异。研究发现臂旁核亚区（PBle）及上游孤束核（NTS）、极后区（ArP）的活动性显著增加，而随着多巴胺的主要来源腹侧被盖区（VTA）活动下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）则显著增加了激活水平。PBle在恶病质状态下与ArP的相关性增加，表明该脑区在疾病发展过程中的重要作用。

考虑到恶病质状态下，动物的VTA、NAc等多巴胺能系统活动发生了变化，进一步研究了动机行为变化的原因。感染DA探针的mNAc-sh在stay-or-leave觅食决策任务中显示，目标脑区多巴胺的含量与获得饮水奖励数量正相关，然而在肿瘤发展末期，奖励诱发的多巴胺水平显著下降，这种变化导致动物对奖励的感知异常，进而调整行为策略。

回到IL-6的影响，研究发现虽然在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能改变动物体重和生存期，动机缺失和DA水平却得到了显著改善。实验表明，IL-6通过影响脑内VTA-NAc多巴胺系统，影响了动物在恶病质状态下的动机行为。

为了深入探讨VTA脑区在恶病质状态下的调控，研究团队进行了更详细的研究，结果发现，恶病质动物VTA的多巴胺能神经元受到更强抑制，这与自发抑制性突触后电流（sIPSCs）频率增高有关，表明在病理状态下，VTA神经元受到了更多来自上游脑区的抑制。通过向脑片中添加GABAAR拮抗剂，发现神经元自发动作电位数量显著增加，进一步验证了这一点。

结合光遗传和药物遗传学方法，研究检测了VTA的上游（PBle和SNpr）脑区，发现恶病质状态下，PBN到VTA的兴奋/抑制比例下降，抑制SNpr到VTA的GABA投射时，VTA的抑制水平得到明显改善。因此，恶病质造成了PBN与SNpr对VTA的抑制增强，从而降低了NAc中的多巴胺分泌水平。

由于恶病质中IL-6水平升高，导致动物脑内DA分泌降低，而ArP既能感知IL-6，又能调控PBN，此角色令研究者高度关注。通过降低ArP中IL-6受体的表达（IL6R-flox+/-），结肠癌模型小鼠的动机行为得到明显改善。检测结果显示，投射到PBN的ArP神经元主要为谷氨酸能，其中47%表达IL6R。利用特定病毒及结合白喉毒素的方式，有效杀灭了ArP-PBN环路中的上游神经元，结果同样改善了癌症动物的动机下降水平。相反，光遗传激活ArP-PBN投射则导致NAc中的DA探针荧光水平降低。这表明，ArP中表达IL6R的神经元与PBN形成的投射是影响脑内DA水平和动机行为的关键因素。

在这项研究中，团队发现癌症导致的恶病质状态下，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受到IL-6信号的影响，导致VTA的多巴胺分泌降低，进一步导致动物的动机减退。虽然在终末期实验动物中，拮抗IL-6未能有效改善体重下降或延长生存期，但确实提高了动物的动机水平。这项研究为系统性炎症或自身免疫性疾病可能导致个体动机下降提供了新的见解，同时为抑郁症的治疗指明了新的方向，可能避免常规抑郁治疗中的多巴胺相关副作用。

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